Angiotensin Asetat

Osteodistrofi ginjal (ROD) adalah manifestasi kerangka inti dari penyakit ginjal kronis penyakit mineral dan kerangka (CKD-MBD), yang didefinisikan sebagai sindrom metabolisme tulang abnormal, homeostasis mineral, dan kalsifikasi pembuluh darah pada pasien CKD yang disebabkan oleh penurunan fungsi ginjal secara progresif. Data klinis menunjukkan bahwa lebih dari 80% pasien CKD stadium 5 (dialisis) memiliki tingkat ROD yang berbeda-beda, dengan 40% pasien dialisis mengalami kelainan tulang yang parah setelah satu tahun, yang bermanifestasi sebagai nyeri tulang, patah tulang, kelainan bentuk tulang, tinggi badan yang memendek, dan peningkatan risiko kalsifikasi kardiovaskular, gagal jantung, dan semua penyebab kematian secara signifikan.
Gambaran patologis inti ROD meliputi:

Gangguan metabolisme kalsium dan fosfor: hiperfosfatemia, hipokalsemia, dan peningkatan produk kalsium fosfor;
Metabolisme vitamin D yang tidak normal: penurunan aktivitas hidroksilase 1 - ginjal dan sintesis vitamin D3 aktif yang tidak mencukupi (1,25- (OH) ₂ D3);
Hiperparatiroidisme sekunder (SHPT): sekresi PTH yang berlebihan mendorong peningkatan resorpsi tulang;
Ketidakseimbangan dalam remodeling tulang: penurunan aktivitas osteoblas, aktivasi osteoklas yang berlebihan, penurunan massa tulang, dan kerusakan struktur mikro tulang;
Renovasi patologis pada poros tulang ginjal: Cedera ginjal dan metabolisme tulang yang tidak normal saling mendorong, membentuk lingkaran setan.

Poros Tulang Ginjal adalah jaringan endokrin yang menghubungkan tulang dan ginjal. Dalam kondisi fisiologis, ia mempertahankan homeostasis tulang ginjal melalui metabolisme kalsium dan fosfor, aktivasi vitamin D, regulasi PTH, dan faktor turunan tulang (osteocalcin, FGF23).
Regulasi positif sumbu tulang ginjal dalam kondisi fisiologis
Ginjal → Tulang: Ginjal 1 - hidroksilase mengubah 25- (OH) D menjadi 1,25- (OH) ₂ D3, meningkatkan penyerapan kalsium usus, diferensiasi osteoblas, dan mineralisasi matriks tulang; Ginjal mengeluarkan fosfor dan mengawetkan kalsium, menjaga keseimbangan kalsium dan fosfor darah, serta menghambat sekresi PTH yang berlebihan.
Tulang → ginjal: Osteoblas mensekresi osteokalsin (OC), yang mengatur sensitivitas insulin ginjal dan reabsorpsi kalsium; Osteosit mengeluarkan faktor pertumbuhan fibroblas 23 (FGF23), yang menghambat aktivitas hidroksilase 1 - ginjal, meningkatkan ekskresi fosfor, dan membentuk regulasi umpan balik negatif.

Perkembangan CKD menyebabkan kerusakan permanen pada fungsi ginjal, memicu remodeling patologis poros tulang ginjal, membentuk lingkaran setan cedera ginjal → metabolisme tulang abnormal → memburuknya cedera ginjal:
Penurunan fungsi ginjal → gangguan ekskresi fosfor → hiperfosfatemia: hiperfosfatemia secara langsung menghambat 1 - hidroksilase, mereduksi 1,25- (OH) ₂ D3, dan menginduksi kalsifikasi pembuluh darah;
Rendah 1,25- (OH) ₂ D3 → penurunan penyerapan kalsium usus → hipokalsemia → sekresi PTH berlebihan (SHPT);
PTH tinggi → aktivasi osteoklas → peningkatan resorpsi tulang → pelepasan kalsium tulang → peningkatan sementara kalsium darah → peningkatan deposisi kalsium ginjal;
Peningkatan resorpsi tulang → penurunan massa tulang, kerusakan struktur mikro tulang → perkembangan ROD;
Fosfor tinggi, PTH tinggi, 1,25- (OH) ₂ D3 rendah → Peningkatan sekresi FGF23 oleh sel tulang → Penghambatan lebih lanjut 1 - hidroksilase → memperburuk defisiensi vitamin D.

Secara tradisional, RAAS diyakini hanya mengatur tekanan darah dan keseimbangan garam air. Namun, penelitian terbaru menegaskan bahwa RAAS (khususnya Ang II) merupakan faktor interaksi inti pada poros tulang ginjal, yang diekspresikan secara lokal pada ginjal dan tulang. Ini secara langsung mengatur fungsi sel tulang, metabolisme kalsium dan fosfor, sekresi PTH, dan aktivasi vitamin D melalui reseptor AT1/AT2.
Sebagai sediaan Ang II eksogen dengan kemurnian tinggi, stabil, dan sangat larut dalam air,angiotensin asetatadalah alat inti untuk mempelajari peran Ang II dalam poros tulang ginjal dan memberikan target potensial untuk intervensi bertarget ROD. Perannya dalam ROD bergantung pada konsentrasi, bergantung pada subtipe reseptor, dan bergantung pada lingkungan mikro:

Konsentrasi tinggi (tingkat patologis, 10 ⁻⁸~10 ⁻⁶ mol/L): mengaktifkan reseptor AT1, mendorong resorpsi tulang, menghambat pembentukan tulang, memperburuk kelainan kalsium fosfat, meningkatkan kalsifikasi pembuluh darah, dan mempercepat perkembangan ROD;
Konsentrasi rendah (tingkat fisiologis/reparatif, 10 ⁻¹²~10 ⁻¹⁰ mol/L): mengaktifkan reseptor AT2/Mas, meningkatkan pembentukan tulang, menghambat resorpsi tulang, meningkatkan metabolisme kalsium dan fosfor, mengurangi kalsifikasi pembuluh darah, dan memberikan efek perlindungan tulang.

Ang II Asetat bekerja melalui reseptor AT1 (AT1R), reseptor AT2 (AT2R), dan reseptor Mas (MasR), dengan distribusi diferensial dan antagonisme fungsional dari tiga reseptor utama pada sumbu tulang ginjal
AT1R: Sangat diekspresikan di ginjal (tubulus, sel mesangial, dan sel periglomerular), tulang (osteoklas, osteoblas, osteoblas, kondrosit), dan kelenjar paratiroid. Konsentrasi tinggi Ang II secara istimewa mengikat (KD=1-5 nM), memediasi kerusakan patologis;

AT2R: Ekspresi rendah pada ginjal (sel interstisial, sel endotel), tulang (osteoblas, sel tulang, sel induk mesenkim sumsum tulang), kelenjar paratiroid, diregulasi 5-10 kali setelah cedera, konsentrasi rendah Ang II mengikat secara istimewa (KD=50-100nM), memediasi perbaikan dan perlindungan;
MasR: diekspresikan bersama dengan AT2R di ginjal, tulang, dan endotel vaskular, secara spesifik berikatan dengan Ang 1-7 (produk degradasi Ang II) dan secara sinergis memperkuat efek perbaikan dengan AT2R.

Ginjal adalah organ utama yang diaktifkan oleh RAAS, dan selama CKD, RAAS lokal di ginjal menjadi terlalu aktif, menyebabkan peningkatan konsentrasi Ang II secara signifikan.
Tempat pembangkitan: Sel perifer mensekresi renin → angiotensinogen diubah menjadi Ang I → ACE mengkatalisis pembentukan Ang II; Sel epitel tubulus ginjal, sel mesangial, dan sel endotel autokrin/parakrin Ang II;
Karakteristik distribusi: Setelah infus Ang II Asetat intravena, ia secara istimewa terakumulasi di korteks ginjal (tubulus ginjal, glomeruli), dengan konsentrasi 2-3 kali lipat plasma, secara langsung mengatur metabolisme kalsium dan fosfor ginjal, aktivitas hidroksilase 1 -, dan sensitivitas PTH.

Terdapat sistem RAAS lokal yang lengkap dalam jaringan kerangka, di mana osteoblas, osteoklas, sel tulang, dan sel induk mesenkim sumsum tulang semuanya dapat mensintesis dan mensekresi Ang II dan reseptornya, secara independen mengatur metabolisme tulang dari sirkulasi RAAS
Osteoblas: ekspresi AT1R/AT2R yang tinggi, sintesis Ang II, regulasi proliferasi, diferensiasi, dan sintesis matriks tulang;
Osteoklas: ekspresi AT1R yang tinggi, ekspresi AT2R yang rendah, Ang II mendorong diferensiasi, aktivasi, dan resorpsi tulang melalui AT1R;
Sel tulang: sel tulang paling melimpah, mengekspresikan AT1R/AT2R, mensekresi RANKL dan FGF23, mengatur remodeling tulang dan metabolisme kalsium fosfat;
Sel induk mesenkim (MSC) yang diturunkan dari sumsum tulang mengekspresikan AT2R, dan konsentrasi Ang II yang rendah mendorong diferensiasi osteogenik sekaligus menghambat diferensiasi adipogenik.