Tablet Liraglutidamempengaruhi metabolisme dengan mengaktifkan reseptor GLP-1 dan mengatur jalur cAMP PKA, seperti mengaktifkan sinyal AMPK untuk meningkatkan metabolisme energi dan menghambat apoptosis sel. Ini dapat meningkatkan sintesis dan sekresi insulin, menghambat sekresi glukagon, merangsang proliferasi dan regenerasi sel beta, dan menghambat apoptosis sel beta, sehingga memberikan efek hipoglikemik. Selain itu, Liraglutide dapat menunda pengosongan lambung, mengurangi asupan makanan, menurunkan berat badan pasien, meningkatkan kontrol lipid darah dan tekanan darah, serta memiliki efek neuroprotektif pada sel saraf dan miokard.
Deskripsi Produk
|
|
|
LiraglutidaCOA
Tablet Liraglutidaadalah agonis reseptor GLP-1, yang secara kimia bernama Arg34 Lys26- (N - ε - ( - Glu (N - - hexadecanoyl)) - GLP-1 [7-37], dengan rumus molekul C172H265N43O51, dan berat molekul 3751.20 Da.Strukturnya adalah rantai peptida yang mengandung 31 asam amino, dengan ciri intinya adalah rantai samping lisin ke-26 dihubungkan ke gugus palmitoil C16 melalui penjarak asam glutamat. Modifikasi asam lemak ini dapat meningkatkan pengikatan dengan albumin. Memperpanjang waktu paruh dalam tubuh hingga 13 jam dan mencapai pemberian sekali sehari (SPPS, metode kimia) dan rekayasa genetika ekspresi rekombinan (metode biologi).
Proses inti sintesis fase padat
Pembawa fase padat: resin 2-Klorotrifenilmetil klorida (resin 2-CTC) lebih disukai, dengan tingkat substitusi 0,4-0,6 mmol/g, ditandai dengan resistansi rendah, mudah retak, dan reaksi samping minimal.
Melindungi asam amino: mengadopsi perlindungan N-terminal Fmoc dan strategi perlindungan sensitif terhadap asam rantai samping:
Asam amino konvensional: Fmoc Ala OH, Fmoc Gly OH, Fmoc Thr (tBu) - OH, dan seterusnya;
Asam amino kunci yang dimodifikasi: Fmoc Lys (N - ε - (N - - palmitoyl-L - - Glu (Boc)) - OH, langsung dimasukkan ke dalam rantai samping asam lemak untuk mengurangi reaksi samping pasca modifikasi.
Perakitan fase padat rantai polipeptida (31 siklus penggandengan asam amino)
Pemuatan resin: Fmoc Gly OH digabungkan dengan resin 2-CTC di bawah katalisis * * DIEA (diisopropylethylamine) * *, dan direaksikan pada suhu kamar selama 2 jam. Titik akhir reaksi dideteksi dengan metode indene keton, dan situs yang tidak bereaksi diblokir dengan metanol.
Penghapusan Fmoc: Tambahkan 20% larutan piperidin/DMF, aduk pada suhu kamar selama 15 menit, ulangi dua kali, hilangkan seluruh gugus pelindung N-terminal Fmoc, dan paparkan gugus amino bebas.
Kopling asam amino: menggunakan sistem kondensasi DIEA+TBTU (rasio molar 2:1), asam amino pelindung dan gugus amino resin diumpankan dengan perbandingan 1,5-2,0:1, DMF digunakan sebagai pelarut, dan reaksi dilakukan pada suhu kamar selama 100-140 menit; Setelah setiap langkah penggandengan, cuci secara bergantian dengan DMF dan DCM sebanyak 6 kali untuk menghilangkan bahan mentah yang tidak bereaksi.
Ekstensi loop: Ulangi siklus "pencucian kopling deproteksi" sesuai dengan urutan Liraglutida (His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys (palmitoyl Glu) Glu Phe Ile Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly OH) hingga perakitan urutan lengkap.
Retak dan deproteksi rantai samping
Sistem perengkahan cairan: TFA: EDT: PhSMe: TIS: H ₂ O=85:5:4:2:4 (rasio volume), TFA sebagai bahan perengkah utama, EDT dan PhSMe sebagai pemulung radikal bebas, menghambat oksidasi triptofan dan tirosin.
Kondisi retak: Campur resin peptida dan buffer lisis dengan perbandingan 1g: 10mL, aduk pada suhu kamar selama 2,5 jam; Saring resin, tambahkan eter anhidrat yang telah didinginkan sebelumnya (perbandingan volume 1:10) ke dalam filtrat, dan diamkan selama 2 jam untuk mengendapkan peptida mentah.
Pengumpulan peptida kasar: Centrifuge (4000 rpm, 10 menit) untuk membuang supernatan, cuci endapan dengan eter tiga kali, keringkan produk mentah Deliaglutide dengan vakum, dengan kemurnian sekitar 75-85%.
Pemurnian dan pembekuan-pengeringan bahan mentah
Kondisi kromatografi: kolom fase terbalik C18 (ukuran partikel 10 m, ukuran pori 120 Å), fase gerak A: larutan berair TFA 0,1%, B: larutan TFA asetonitril 0,1%; Elusi gradien (5% → 60% B, 30 menit), laju aliran 80-100 mL/menit, panjang gelombang deteksi 220 nm.
Step by step collection: Extract the main peak component (purity>98%), menghilangkan bagian depan dan belakang yang mengandung kotoran; Gabungkan komponen murni dan konsentrat pada tekanan rendah (35 derajat, derajat vakum 0,08 MPa) untuk menghilangkan asetonitril.
Desalinasi dan Pengeringan Beku
Desalinasi: Membran ultrafiltrasi (batas berat molekul 3000 Da) digunakan, dan air murni didialisis tiga kali untuk menghilangkan TFA dan garam anorganik; Berkonsentrasilah hingga konsentrasi 1-3 mg/mL dan saring halus dengan membran 0,45 μm.
Proses pengeringan beku:
Pra pembekuan: Pra bekukan pada suhu -45 derajat selama 3 jam untuk membentuk kristal es yang seragam;
Pengeringan sublimasi: Pemanasan gradien (-45 derajat → -20 derajat → 0 derajat), tingkat vakum 15 Pa, dipertahankan selama 15 jam, untuk menghilangkan air bebas;
Analisis pengeringan: Pertahankan pada suhu 25 derajat selama 12 jam, kendalikan kadar air<1.0%;
Endpoint: Obtain white loose Liraglutide API powder with purity>99,0% dan pengotor tunggal<0.5%.
Sumber informasi referensi:
- Metode sintesis fase padat liraglutida (CN107033112B);
- Metode pembuatan liraglutida dengan kombinasi padat-cair (CN105111303B);
- Spesifikasi Teknis Sintesis Fase Padat Obat Peptida (Edisi 2022).
Sebagai penyakit metabolik kronis, hambatan utama dalam-penanganan obesitas jangka panjang terletak pada tingginya angka kekambuhan dan-kepatuhan jangka panjang.Tablet Liraglutida, sebagai bentuk sediaan penting dari agonis reseptor GLP-1 (GLP-1 RA), telah berevolusi untuk mencapai pemeliharaan berat badan jangka panjang dan peningkatan metabolisme pada individu yang kelebihan berat badan melalui tiga mekanisme pengaturan nafsu makan sentral, penghambatan motilitas gastrointestinal, dan remodeling metabolik.
Tingkat kekambuhan sangat tinggi: setelah intervensi gaya hidup sederhana, tingkat kenaikan berat badan dalam satu tahun dapat mencapai 30% hingga 50%. Obat penurun berat badan tradisional memiliki toleransi yang buruk dan kemanjuran yang terbatas, sehingga sulit untuk menembus siklus "penurunan berat badan kembali".
Kurangnya kepatuhan: Meskipun bentuk suntikan (seperti suntikan subkutan 3,0 mg) memiliki efek terapeutik yang jelas, suntikan harian/mingguan menyebabkan kepatuhan-jangka panjang kurang dari 40%, sehingga menjadi hambatan utama dalam pengelolaan-jangka panjang.
Superposisi komorbiditas metabolik: Orang yang kelebihan berat badan sering kali mengalami resistensi insulin, hipertensi, dan dislipidemia, sehingga memerlukan obat-obatan pengatur multi-target daripada sekadar penurunan berat badan.
Pengembangan dan posisi klinis persiapan Liraglutide oral
Evolusi Formulasi: Formulasi oral liraglutida menerobos hambatan penyerapan peptida oral melalui teknologi seperti nanomicelles dan pembawa enterik, dan bioavailabilitasnya 4-13 kali lebih tinggi dibandingkan formulasi yang tidak dimodifikasi, sehingga mencapai pemberian oral sekali sehari.
Penempatan inti: Sebagai-pilihan obat lini pertama untuk-pengelolaan berat badan berlebih dalam jangka panjang, obat ini menggabungkan keunggulan penurunan berat badan, meningkatkan metabolisme, dan meningkatkan kepatuhan, mengisi kesenjangan kepatuhan dalam formulasi suntik dan memenuhi-kebutuhan pengelolaan jangka panjang dari obesitas kronis.
Sumber informasi referensi:
- Konsensus ahli tentang penerapan klinis obat penurun berat badan berbasis enteropankreatin (versi 2025) Chinese Journal of diabetes, 2025
- Quinapanta Castro, dkk. Dikoreksi: Kemanjuran Liraglutide untuk Menurunkan Berat Badan pada Orang Dewasa Non-diabetes yang Kegemukan dan Obesitas. Cureus, 2025.
- GLP-1 oral Lilly, orforglipron, menunjukkan penurunan berat badan yang berarti. NEJM, 2025.
- Pusat Peninjauan Obat Administrasi Produk Medis Nasional. Pedoman Desain Uji Klinis Liraglutide untuk Pengelolaan Berat Badan, 2022
Farmakokinetik dan mekanisme kerja sediaan Liraglutide oral
Karakteristik farmakokinetik: penyerapan oral dan-kemanjuran jangka panjang
| Parameter karakteristik | Data spesifik | Signifikansi klinis |
| Ketersediaan hayati | Formula yang dioptimalkan mencapai 5% hingga 10% (4-13 kali lebih tinggi dibandingkan bentuk sediaan yang tidak dimodifikasi) | Pastikan konsentrasi obat darah yang efektif untuk pemberian oral dan hindari ketergantungan suntikan |
| Waktu puncak | Konsentrasi puncak (Cmax) mencapai 2-4 jam setelah pemberian oral | Sinkronkan dengan puncak nafsu makan postprandial, tekan dorongan makan secara akurat |
| Setengah-hidup | Sekitar 12-18 jam, diberikan sekali sehari untuk mempertahankan kondisi stabil selama 24 jam | Mewujudkan peraturan{0}}jangka panjang, mengurangi frekuensi pengobatan, dan meningkatkan kepatuhan |
| Situs penyerapan | Terutama diserap melalui segmen atas usus kecil, dan dilindungi oleh pembawa enterik untuk degradasi molekuler | Menghindari asam lambung dan hidrolisis enzimatik untuk memastikan aktivitas obat |
| Jalur metabolisme | Terutama terdegradasi oleh protease, dengan sejumlah kecil diekskresikan melalui ginjal | Pasien dengan disfungsi hati dan ginjal perlu menyesuaikan dosisnya, dan keamanannya dapat dikontrol |
Mekanisme Tiga Inti Pengelolaan Berat Badan Jangka Panjang
1. Pengaturan sistem saraf pusat : Menekan nafsu makan sampai ke akar-akarnya
LisanTablet Liraglutidamenembus sawar darah-otak, mengaktifkan reseptor GLP-1 di nukleus arkuata hipotalamus (ARC), meningkatkan regulasi opioid peptida melanocortinogen (POMC) (penekan nafsu makan), dan menurunkan regulasi neuropeptida Y (NPY)/agoutirelated protein (AgRP) (peningkat nafsu makan).
Aktivasi jangka panjang dapat mengubah sensitivitas pusat nafsu makan, mengurangi tingkat nafsu makan dasar, mengurangi perilaku "makan berlebihan", dan mencapai keseimbangan negatif-asupan energi jangka panjang.
2. Pengaturan motilitas gastrointestinal: menunda pengosongan dan meningkatkan rasa kenyang
Menghambat laju pengosongan lambung sebesar 30%~50%, memperpanjang waktu tinggal makanan di saluran cerna, meningkatkan stimulasi reseptor ketegangan dinding lambung, dan meningkatkan rasa kenyang.
Memperlambat gerak peristaltik usus kecil, meningkatkan umpan balik penyerapan nutrisi, mengurangi sekresi ghrelin, dan memperpanjang durasi rasa kenyang (dari 2-3 jam menjadi 6-8 jam).
3. Remodeling metabolik: meningkatkan resistensi insulin dan pemecahan lemak
Mengaktifkan reseptor GLP-1 jaringan perifer, meningkatkan sensitivitas insulin (meningkatkan resistensi insulin jaringan perifer sebesar 20%~30%), dan mengurangi akumulasi lemak.
Mempromosikan lipolisis jaringan adiposa, menghambat sintesis lemak, mengurangi kandungan lemak visceral (pengurangan lemak visceral 15%~25%), dan memperbaiki gangguan metabolisme.
Menghambat sekresi glukagon, mengurangi keluaran glukosa hati, secara sinergis mengurangi penurunan berat badan, dan menurunkan risiko penyakit penyerta metabolik.
Sumber informasi referensi:
- Liraglutide mengaktifkan sirkuit otak utama untuk memicu penurunan berat badan pada obesitas. Berita-Kedokteran, 2024.
- Formulasi nanomicelle liraglutida oral yang memberikan penurunan resistensi insulin. PubMed, 2025.
- Pengaruh Liraglutide pada Fungsi Gastrointestinal dan Berat Badan pada Obesitas. PMC, 2025.
- Jurnal Endokrinologi dan Metabolisme Tiongkok Mekanisme regulasi metabolisme agonis reseptor GLP-1 pada individu obesitas, 2024
Tag populer: tablet liraglutide, produsen tablet liraglutide Cina, pemasok, Krim CJC 1295, CJC 1295 NO DAC 2mg, Kapsul IGF 1 LR3, Semprotan IGF 1 LR3, Bubuk Ipamorelin, Kapsul Sermorelin
